Синтез 2,6-диалкильных производных пиримидин-4(1h)-она, обладающих противовоспалительным действием

Скачать статью в PDF
DOI: https://doi.org/10.29296/25419218-2021-01-02
Номер журнала: 
1
Год издания: 
2021

И.П. Кодониди, Д.С. Аненко, А.Ю. Терехов, С.Ю. Сидорская, Э.Г. Григорянц Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал Волгоградского государственного медицинского университета, Российская Федерация, 357532, Пятигорск, проспект Калинина, д. 11

Введение. Поиск новых высокоэффективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) требуется для фармацевтической науки вследствие различных негативных фармакологических свойств этой группы лекарственных препаратов. Проведенные ранее исследования позволяют предположить, что дальнейшее молекулярное конструирование новых противовоспалительных структур целесообразно проводить варьированием различными алкильными заместителями в 2 и 6 положениях гетероциклического ядра. Цель исследования – синтез 2,6-диалкильных N-сульфаниламидных и N-дифенилсульфоновых производных пиримидин-4(1Н)-она, обладающих выраженным противовоспалительным действием соизмеримым с препаратом сравнения. Материал и методы. Целевые продукты получены реакцией циклоконденсации N-ацил-β-кетоамидов с ароматическими аминами в среде уксусной кислоты. Чистоту синтезированных веществ определяли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), строение синтезированных соединений подтверждали спектральными методами исследований. В синтезе прогнозируемых веществ в качестве исходных ароматических аминов использовались 4-аминобензолсульфонамид, 2-(4-аминобензолсульфамидо)-тиазол и 4,4'-диаминодифенилсульфон. Изучение противовоспалительной активности проводилось на модели острого экссудативного воспаления согласно методическим указаниям по изучению противовоспалительной активности в сравнении с диклофенаком, одним из наиболее широкоприменяемых НПВП. Результаты. Выявлено, что выход производных 6-метил-2-этилпиримидин-4(1Н)-она больше в сравнении с таковым для 2-метил-6-этилпиримидин-4(1Н)-она. Объяснить различие в выходах продуктов реакции можно пространственным строением исходного карбонильного соединения, значительно влияющим на его реакционную способность. Результаты первичного фармакологического скрининга острого асептического воспаления позволили выявить соединения-лидеры, обладающие противовоспалительной активностью на уровне препарата сравнения диклофенака. Заключение. Исходя из пространственного строения N-ацил-β-кетоамидов объяснены выходы 2,6-диалкильных производных пиримидин-4(1Н)-она с фрагментами 4-аминобензолсульфонамида, 2-(4-аминобензолсульфамидо)-тиазола и 4,4'-диаминодифенилсульфона. Исследование целевых соединений на противовоспалительную активность позволило выявить наиболее перспективные из них, обладающие соизмеримым действием с препаратом диклофенак.
Ключевые слова: 
производные 2
6-диалкилпиримидин-4(1H)-она
квантово-химические методы расчета
противовоспалительная активность
Для цитирования: 
Кодониди И.П., Аненко Д.С., Терехов А.Ю., Сидорская С.Ю., Григорянц Э.Г. Синтез 2,6-диалкильных производных пиримидин-4(1h)-она, обладающих противовоспалительным действием . Фармация, 2021; 70 (1): 11-17https://doi.org/10.29296/25419218-2021-01-02
Список литературы: 
  1. Nofal Z.M., Fahmy H.H., Zarea E.S., El-Eraky W. Synthesis of new pyrimidine derivatives with evaluation of their anti-inflammatory and analgesic activities. Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug Research. 2011; 68 (4): 507–17.
  2. Siham Lahsasni, Dunya A. M. Al-Hemyari, Hazem A. Ghabbour et al. Synthesis, Characterization, and Antibacterial and Anti-Inflammatory Activities of New Pyrimidine and Thiophene Derivatives. J. of Chemistry. 2018; vol. 2018, Article ID 8536063, 1–11. DOI: 10.1155/2018/8536063
  3. Abd El-Salam O.I., Zaki M.E.A., Said M.M., Abdulla M. Synthesis, Structural Characterization of Some Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Derivatives as Anti-inflammatory Agents. Egyptian J. of Chemistry. 2012; 55 (5): 529–47. DOI: 10.21608/EJCHEM.2012.1172
  4. Chetan M. Bhalgat, M. Irfan Ali, B. Ramesh, G. Ramu. Novel pyrimidine and its triazole fused derivatives: Synthesis and investigation of antioxidant and anti-inflammatory activity. Arabian J. of Chemistry. 2014; 7 (6): 986–93. DOI: 10.1016/j.arabjc.2010.12.021
  5. Amir M., Javed S.A., Harish Kumar. Pyrimidine as Antiinflammatory Agent: A Review. Indian J. of Pharmaceutical Sciences. 2007; 69 (3): 337–43. DOI: 10.4103/0250-474X.3450
  6. Власов С.В., Ткаченко О.В., Яковлева Л.В. и др. Скрининговые исследования противовоспалительной активности и влияния на ЦНС производных 3-бензил-2-тио-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. Научно-практический журнал «Вестник КазНМУ». 2015; 2: 513–7. [Vlasov S.V., Tkachenko O.V., Iakovlieva L.V. et al. Screening study of anti-inflammatory and psychoactive properties of the derivatives of 3-benzyl-2-thio-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid. Nauchno-prakticheskij zhurnal «Vestnik KazNMU». 2015; 2: 513–7 (in Russian)].
  7. Abu-Hashem A.A., Youssef M.M. Synthesis of New Visnagen and Khellin Furochromone Pyrimidine Derivatives and Their Anti-Inflammatory and Analgesic Activity. Molecules. 2011; 16 (3): 1956–72. DOI: 10.3390/molecules16031956
  8. Chandra T., Garg N., Kumar A. Synthesis of Sulpha Drug Quinazolin-4-one Derivatives and Their Evaluation for Anti-inflammatory Activity. World J. of Chemistry. 2009; 4 (2): 210–8.
  9. Щекина Е.Г. Механизмы действия и перспективы применения современных НПВП. Провизор. 2007; 11: 38–41. [Shhekina E.G. Mechanisms of action and prospects for the use of modern NSAIDs. Provizor. 2007; 11: 38–41 (in Russian)].
  10. Луговой И.С., Кодониди И.П., Сергеева Е.О. и др. Исследование противовоспалительной активности новых производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников, полученных на основе дофамина. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2017; 19 (3): 140–3. [Lugovoy I.S., Kodonidi I.P., Sergeeva E.O. et al. Research of antiinflammatory activity of new derivatives of 1,3-diazinon-4 and their acyclic predecessors received on the basis of dopamine. Journal of scientific articles «Health and Education Millenium». 2017; 19 (3): 140–3 (in Russian)].
  11. Луговой И.С., Кодониди И.П., Воронков А.В. и др. Целенаправленный синтез N-пептидных производных пиримидин -4(1H)-она, обладающих церебропротекторными свойствами. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2017; 19 (8): 195–9. [Lugovoy I.S., Kodonidi I.P., Voronkov A.V. et al. Purposeful synthesis of N-peptide derivatives of pyrimidine-4(1H)-on, having cerebroprotective properties. Journal of scientific articles «Health and Education Millenium». 2017; 19 (8): 195–9 (in Russian)].
  12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. (под ред. А.Н. Миронова). М.: Гриф и К, 2012, 944. [Preclinical drug research manual. Part 1. (ed. by Mironov A.N.). Moscow: Grif &K, 2012; 944 (in Russian)].
  13. Аненко Д.С., Кодониди И.П., Смирнова Л.П. и др. Синтез 2,6-диалкильных замещенных сульфаниламидных и сульфоновых производных пиримидин-4(1H)-она. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2018; 20 (12): 30–3. DOI: 10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-12-30-33 [Anenko D.S., Kodonidi I.P., Smirnova L.P. et al. Synthesis of 2,6-dialkyl substituted sulfonamides and sulfones derivatives of pyrimidine-4(1H)-on. J. of scientific articles «Health and Education Millenium». 2018; 20 (12): 30–3. DOI: 10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-12-30-33 (in Russian)].
  14. Ласло П. Логика органического синтеза. М: Мир, 1998; 21–3. [Laszlo P. The logic of organic synthesis. Moscow: Mir, 1998; 21–3. (in Russian)].