МЕТОД СОЛЕОБРАЗОВАНИЯ В ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПЛОХО РАСТВОРИМЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Скачать статью в PDF
DOI: https://doi.org/10.29296/25419218-2019-04-03
Номер журнала: 
4
Год издания: 
2019

О.Л. Орлова(1), Л.Л. Николаева(1, 2), М.В. Дмитриева(1), А.В. Ланцова(1), А.П. Полозкова(1), З.С. Шпрах(1, 2), Н.Ю. Кульбачевская(1), О.И. Коняева(1), Н.А. Oборотова(1) 1-Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» (НМИЦ) Минздрава России; Российская Федерация, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24; 2-Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Российская Федерация, 119048, Москва, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2

Введение. Разработка лекарственного препарата – сложный многоступенчатый процесс, который начинается с изучения физико-химических свойств активной фармацевтической субстанции и подбора на основе полученной информации оптимальной лекарственной формы. Многие биологически активные вещества, в том числе противоопухолевые субстанции, мало растворимы в воде и высокотоксичны. К таким соединениям относятся широко применяемый при терапии рака антагонист фолиевой кислоты – метотрексат и новое производное алкилнитрозомочевины – ормустин. Одним из наиболее приемлемых способов преодоления низкой растворимости является солеобразование. Цель исследования – создание инъекционных лекарственных форм противоопухолевых лекарственных средств путем перевода активного вещества в солевую форму на примере отечественной субстанции ормустина и воспроизведенного препарата метотрексата. Материал и методы. Объекты исследования: субстанция метотрексата сер. ЕР 120813 (Ху Чжоу Чжаньван Фармасьютикал Ко., Лтд., Китай); субстанция ормустина (Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН, Россия). Для проведения исследования использовались различные химические вещества, растворители и реактивы, отвечающие требованиям нормативных документов (ГОСТ, ТУ, российской и зарубежных фармакопей). Результаты. С учетом физико-химических свойств противоопухолевых субстанций разработана парентеральная лекарственная форма ормустина и воспроизведена технология получения растворов метотрексата. Получены водорастворимые соединения за счет солеобразования: для метотрексата в результате добавления гидроксида натрия, для ормустина – растворением в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты. Заключение. Учитывая свойства активных фармацевтических субстанций, предложены: новая оригинальная лекарственная форма «Ормустин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 125 мг» и воспроизведенный «Метотрексат, раствор для инъекций 10 мг/мл и 100 мг/мл».
Ключевые слова: 
лекарственная форма
фармацевтическая технология
солеобразование
метотрексат
ормустин
Для цитирования: 
Орлова О.Л., Николаева Л.Л., Дмитриева М.В., Ланцова А.В., Полозкова А.П., Шпрах З.С., Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Oборотова Н.А. МЕТОД СОЛЕОБРАЗОВАНИЯ В ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПЛОХО РАСТВОРИМЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ . Фармация, 2019; 68 (4): 17-26https://doi.org/10.29296/25419218-2019-04-03
Список литературы: 
  1. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. Противоопухолевые препараты, производные нитрозоалкилмочевины, применяемые для лечения новообразований различного генеза. Биофармацевтический журнал, 2014; 6 (5): 38–51.
  2. Оборотова Н.А., Лопатин П.В. 30 лет лаборатории разработки лекарственных форм РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Российский биотерапевтический журнал, 2004; 3 (4): 3–7.
  3. Барышников А.Ю., Шпрах З.С. Отечественные противоопухолевые препараты. В кн.: Рациональная фармакотерапия в онкологии: руководство для практикующих врачей. Под ред. М.И. Давыдова, В.А. Горбуновой. М.: Изд-во Литтерра, 2015: 95–101.
  4. Барышникова М.А., Альбассит Б., Сапрыкина Н.С., Левит Г.Л., Матвеева Т.В., Краснов В.П. Противоопухолевая активность нового соединения из класса нитрозоалкилмочевин. Российский биотерапевтический журнал, 2013; 12 (1): 8.
  5. IMS Institute, Innovation in cancer care and implications for health systems. Global oncology trend report, 2014.
  6. Соколов А.В. Оригинальные препараты и дженерики: качество, возможные пути решения проблемы. Медицинские технологии. Оценка и выбор, 2012; (3): 52–6.
  7. Ишмухаметов А. Генерическая экспансия на фармрынке ЕС. Ремедиум, 2011; 1: 8–13.
  8. Соколов А.В., Липатова В.С. Оригинальные препараты и дженерики: проблема выбора. Рецепт, 2011; 3: 28–35.
  9. Кузнецова Е.И., Горбачевская Н.Л., Байкова В.Н., Иванов А.В. Связи ЭЭГ и биохимических показателей у детей с лимфобластными опухолями. Нейрохимия, 2005; 22 (2): 131-138.
  10. Иванов А.В., Родионова Г.М., Байкова В.Н., Арзамасцев А.П. Сравнительная оценка методов количественного определения концентрации метотрексата в биологической жидкости и лекарственных формах. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2004; (3): 49–52.
  11. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли. Под ред. С.Н. Быковского С.Н., И.А. Василенко, Н.Б. Деминой, И.Е. Шохина, О.В. Новожилова, А.П. Мешковского, О.Р. Спицкого. М.: Изд-во Перо, 2015: 472.
  12. Nishiyama M., Eguchi H. Recent advances in cancer chemotherapy: current strategies, pharmacokinetics and pharmacogenomics. Adv. Drug. Deliv. Rev., 2009; 61 (5:) 367–8. https://doi.org/10.1016/j.addr.2008.11.001
  13. Душкин А.В., Сунцова Л.П., Халиков С.С. Механохимическая технология для повышения растворимости лекарственных веществ. Фундаментальные исследования, 2013; (1): 448–57.
  14. Williams H.D., Trevaskis N.L., Charman S.A., Shanker R.M., Charman W.A., Pouton C.W., Porter C.J.H. Strategies to address low drug solubility in discovery and development. Pharmacological reviews, 2013; 65 (1): 315–499. https://doi.org/10.1124/pr.112.005660
  15. Gulyakin I.D., Oborotova N.A., Pechennikov V.M. Solubilization of Hydrophobic Antitumor Drugs (Review). Pharm. Chem. J., 2014; 48(3): 209–13. https://doi.org/10.1007/s11094-014-1078-7
  16. Makary P. Principles of salt formation. UK. J. Pharm & Biosci, 2014; 2 (4): 1–4.
  17. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и лабораторных животных. Качественная клиническая практика, 2002; 1: 58–61.
  18. Могилюк В. Аспекты лиофилизационной сушки водных растворов. Фармацевтическая отрасль, 2014; 5 (46): 46–53.
  19. Чалей В.А., Коняева О.И., Ермакова Н.П., Николина А.А., Бухман В.М., Кульбачевская Н.Ю. Доклиническое изучение токсичности нового противоопухолевого препарата ормустин на мелких лабораторных животных. Российский биотерапевтический журнал, 2015; 14 (4): 65–72.
  20. Сапрыкина Н.С., Борисова Л.М., Киселева М.П., Смирнова З.С., Краснов В.П., Левит Г.Л., Мусияк В.В., Барышникова М.А., Бухман В.М., Шпрах З.С., Давыдов М.М. Противоопухолевая активность ормустина на перевиваемых лейкозах мышей. Российский биотерапевтический журнал, 2016; 15 (2): 24–31.