Синтез трипептида H–ProAla–Glu–OH и изучение его токсикологических свойств

Скачать статью в PDF
DOI: https://doi.org/10.29296/25419218-2020-03-02
Номер журнала: 
3
Год издания: 
2020

Н.Д. Бунятян(1, 4), Г.М. Бобизода(2), О.А. Попова(1), М.М. Саповский(4), М. Самиев(2), А.Б. Прокофьев(1, 4), И.П. Ремезова(3), В.А. Евтеев(1) 1-Научный центр экспертизы средств медицинского применения МЗ РФ, Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8; 2-Таджикский государственный педагогический университет им. С. Айни, Республика Таджикистан, 734003, Душанбе, ул. Рудаки, д. 121; 3-Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал Волгоградского государственного медицинского университета, Российская Федерация, 357532, Пятигорск, проспект Калинина, д. 11; 4-Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Введение. Биологическая активность пептидов зависит от аминокислотного состава, поэтому низкомолекулярные пептиды в последние годы занимают наиболее видное место среди большого числа лекарственных препаратов. Это можно объяснить тем, что аминокислоты не являются чужеродными для живого организма и не вызывают побочных реакций. Важными условиями синтеза пептидов являются выбор боковых блокирующих групп, которые легко снимаются, и аминокислотного состава. Было высказано предположение, что увеличение в структуре дипептида числа функциональных групп приведет к повышению иммунобиологической активности трипептида. Для удлинения цепи между пролином и глутаминовой кислотой в качестве «мостика» выбрали аминокислоту аланин. Цель исследования – разработка наиболее оптимальной схемы синтеза трипептида с последовательностью аминокислот H–Pro–Ala–Glu–OH и изучение свойств синтезированного соединения. Материал и методы. Для получения трипептида использовали метод смешанных ангидридов и активированных эфиров. Синтез состоял из трех стадий: получение защищенного дипептида Вос–Ala–Glu-(γ-Bzl)–OH, его подготовка к синтезу трипептида и непосредственно синтез трипептида. Для идентификации синтезированного трипептида использовали ультрафиолетовую и инфракрасную спектроскопию, высокоэффективную жидкостную хроматографию. Для синтезированного трипептида определяли острую и хроническую токсичность. Результаты. Синтез трипептида осуществлен наращиванием пептидной цепи с С-конца. Аминогруппы аминокислот пролина и аланина защищали трет-бутилоксикарбонильной группой, которая лучше подходит для указанных аминокислот; γ-карбонильную группу глутаминовой кислоты – бензильной группой, которая легко удаляется гидрированием. Установлено, что синтезированный трипептид с последовательностью аминокислот H–Pro–Ala–Glu–OH в концентрации 1∙10-3 моль/л является малотоксичным соединением. Заключение. Синтезирован новый малотоксичный трипептид с последовательностью аминокислот H–Pro–Ala–Glu–OH.
Ключевые слова: 
иммуноактивность
синтез пептидов
аминокислоты
пептидные биорегуляторы
пролин
аланин
острая и хроническая токсичность
Для цитирования: 
Бунятян Н.Д., Бобизода Г.М., Попова О.А., Саповский М.М., Самиев М., Прокофьев А.Б., Ремезова И.П., Евтеев В.А. Синтез трипептида H–ProAla–Glu–OH и изучение его токсикологических свойств . Фармация, 2020; 69 (3): 11-17https://doi.org/10.29296/25419218-2020-03-02
Список литературы: 
  1. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. СПб.: Наука, 2000; 158.
  2. Бунятян Н.Д., Холназаров Б.М., Бобизода Г.М. и др. Синтез и некоторые фармакологические свойства иммуноактивного лизинсодержащего тетрапептида. Химико-фармацевтический журнал. 2018; 7: 22–5.
  3. Шабаева Л.К., Хавинсон В.Х., Ряднова И.Ю. Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы). СПб.: Наука, 2003; 222.
  4. Козихонов А.У., Джулаев У.Н., Раджабов У.Р. и др. Исследование процессов образования координационных соединений цинка (II) с аминокислотами. Доклады академии наук Республики Таджикистан. 2015; 58 (7): 608–14.
  5. Миразоров К.И., Бобизода Г.М., Юлдошев Х. Применение пентафторфениловых эфиров при синтезе дипептида и сравнение биологических свойств. Известия Академии наук Республики Таджикистан. 2018; 1 (200): 42–5.
  6. Бунятян Н.Д., Бобиев Г.М. Исследование координации иммуноактивных пептидов с ионами металлов как основы для разработки инновационных лекарственных препаратов. Фармация и фармакология. 2014; 2: 66–75.
  7. Холназаров Б.М., Бунятян Н.Д., Бобиев Г.М. и др. Синтез потенциально иммуноактивных лизинсодержащих пептидов. Доклады Академии наук Республики Таджикистан. 2013; 56 (6): 476–9.
  8. Гершкович А.А., Кибирев В.К. Химический синтез пептидов. Л.: Наукова думка, 1992; 360.
  9. Балаев А.Н., Осипов В.Н., Охманович К.А. и др. Получение H-Phe-D-Trp-Lys( -Boc)-Thr-OMe – тетрапептидного фрагмента синтеза аналогов соматостатина. Российский биотерапевтический журнал. 2011; 10 (4): 43–5.
  10. Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012; 944.
  11. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. (под ред. Р.У. Хабриева). М.: Медицина, 2005; 832.
  12. Бобиев Г.М. Синтез тимопентина и его аналогов методом активированных эфиров. Вестник педагогического университета (Душанбе), 1997; 6: 12–7.
  13. Бобиев Г.М., Бунятян Н.Д., Холназаров Б.М. Разработка условий хроматографического определения дипептида изолейцил-триптофана и его координационных соединений. Фармация. 2009; 7: 17–8.
  14. Холназаров Б.М., Бунятян Н.Д., Олефир Ю.В. и др. Токсические и иммуномодулирующие свойства координационного соединения дипептида изолейцил-триптофан с ионами железа (II). Химико-фармацевтический журнал. 2017; 6: 26–8.
  15. Сагитова М.Г., Камалиев А.Р., Асрутдинова Р.А., Джавадов Э.Д. Определение острой токсичности препаратов. Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана, 2013; 25 (3): 298–302.