Принцип неопределенности в биологии и медицине

Скачать статью в PDF
DOI: https://doi.org/10.29296/25419218-2020-06-01
Номер журнала: 
6
Год издания: 
2020

В.Г. Нестеренко Федеральный научный центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, Российская Федерация, 123098, Москва, ул. Гамалеи, д. 18

В последние десятилетия появились лекарственные средства на основе биомакромолекул. По своему воздействию на организм макромолекулы отличаются от малых молекул. Для цитокинов, включая интерфероны и хемокины, а также ферментов, глюканов, антител установлено наличие множества сайтов связывания на одной и той же макромолекуле с соответствующими комплементарными структурами в биологических системах. Свойства плейотропии и избыточности цитокинов, определяемые природы цитокиновых сетей, обуславливают различные функциональные эффекты, т.е цитокины могут оказывать более одного воздействия на одну и ту же клетку. Та же закономерность установлена при изучении воздействия интерферонов. Существует большое количество данных о том, что присутствие нескольких аллостерических сайтов в белках мотивирует разработку аллостерических лекарств-модуляторов активности белка с потенциально более высокой специфичностью и меньшей токсичностью, чем у традиционных ортостерических соединений. То есть существует потенциальное вероятностное множество механизмов действия любой макромолекулы. Использование макромолекул в качестве лекарственных препаратов может запускать тот или иной конкретный механизм их действия из имеющегося множества потенциально существующих. В силу этого, высокомолекулярные лекарственные средства, по-видимому, должны иметь свои особенности при прохождении через регуляторные органы в отличии от низкомолекулярных фармацевтических субстанций.
Ключевые слова: 
макромолекулы
цитокин
иммунный ответ
механизм действия
Для цитирования: 
Нестеренко В.Г. Принцип неопределенности в биологии и медицине . Фармация, 2020; 69 (6): 5-7https://doi.org/10.29296/25419218-2020-06-01
Список литературы: 
  1. Roy A. Biologic medicines: the biggest driver of rising drug prices. Commentary from Forbes’ Policy Editor. Forbes. Mar 8, 2019. [Electronic resource]. Access mode: https://www.forbes.com/sites/theapothecary/2019/03/08/biologic-medicines-the-biggest-driver-of-rising-drug-prices/#68802fb18b00 (circulation date 25.08.2020)
  2. Medicine use and spending in the U.S. A review of 2017 and Outlook to 2022. The IQVIA Institute Report. Apr 19, 2018. [Electronic resource]. Access mode: https://www.iqvia.com/insights/the-iqvia-institute/reports/medicine-use-and-spending-in-the-us-review-of-2017-outlook-to-2022 (circulation date 25.08.2020)
  3. Wang H. Small vs Big: Understanding the Differences between Small Molecule Drugs and Biologic Drugs. IMMpress Magazine. August 19, 2019. [Electronic resource]. Access mode: https://www.immpressmagazine.com/small-vs-big-understanding-the-differences-between-small-molecule-drugs-and-biologic-drugs/ (circulation date 25.08.2020)
  4. Zhao J., Nussinov R., Ma B. Antigen binding allosterically promotes Fc receptor recognition. MABS. 2019; 11 (1): 58–74.
  5. Jay J.W., Bray B., Yaozhi Qi.Y. et al. IgG Antibody 3D Structures and Dynamics. Antibodies. 2018; 7: 18.
  6. Yang D., Kroe-Barrett R., Sing S. et al. IgG cooperativity – Is there allostery? Implications for antibody functions and therapeutic antibody. MABS. 2017; 9 (8): 1231–52.
  7. Zhang X., Zhang L., Tong H. et al. 3D structural fluctuation of IgG1 antibody revealed by individual particle electron tomography. Sci. Rep.-UK. 2015; 5: 9803.
  8. Wang T.T., Ravetch J.V. Functional diversification of IgGs through Fc glycosylation. J. Clin. Invest. 2019; 129 (9): 3492–8.
  9. Kiyoshi M., Tsumoto K., Ishi-Watabe A., Caaveiro J.M.M. Glycosilation of IgG-Fc: a molecular perspective. Int. Immunol. 2017; 29 (7): 311–7.
  10. Buck P.M., Kumar S., Singh S.K. Consequences of glycan truncation on Fc structural integrity. MABS. 2013; 5 (6): 904–16.
  11. Nesspor T.C., Raju T.S., Chin C.N. et al. Avidity confers FcγR binding and immune effector function to aglycosylated immunoglobulin G1. J. Mol. Recognit. 2012; 25 (3): 147–54.
  12. Morel P.A., Lee R.E.C., Faeder J.R. Demistifying the cytokine network: Mathematical models point the way. Cytokine. 2017; 98: 115–23.
  13. Moraga I., Spangler J., Mendoza J.L., Garcia K.Ch. Multifarious Determinants of Cytokine Receptor Signaling Specificity. Adv. Immunol. 2014; 121: 1–39. DOI: 10.1016/B978-0-12-800100-4-00001-5
  14. Vachelli E., Galuzzi L., Eggermont A. et al. Trial Watch. Immunostimulatory Cytokines. Oncoimmunology. 2012; 1 (4): 493–506.
  15. 15. Lee A.J., Ashkar A.A. The Dual Nature of Type I and Type II Interferons. Review. Frontiers in Immunology. 2018; 9 (2061): 10. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02061
  16. Schreiber G. The molecular basis for differential type I interferon signaling. J. Biol. Chem. 2017; 292 (18): 7285–94.
  17. Li H., Sharma N., General I.J. et al. Dynamic modulation of binding affinity as mechanism for regulating interferon signaling. J. Mol. Biol. 2017; 429 (16): 2571–89.
  18. Chuartzman S.G., Nevo R., Waichman S. et al. Binding of interferon reduces the force of unfolding for interferon receptor 1. PLoS One. 2017; 12 (4): e0175413. DOI: 10.1371/journal.pone.0175413
  19. Li Z., Strunk J.J., Lamken P. et al. The EM structure of a type I interferon-receptor complex reveals a novel mechanism for cytokine signaling. J. Mol. Biol. 2008; 377 (3): 715–24.
  20. Jaks E., Gavutis M., Uze G. et al. Differential receptor subunit affinities of type I interferons govern differential signal activation. J. Mol. Biol. 2007; 366: 525–39.
  21. Guarnera E., Berezovsky I.N. Allosteric sites: remote control in regulation of protein activity. Curr. Opin. Struct. Biol. 2016; 37: 1–8.
  22. Nussinov R., Ma B., Tsai C.J. Multiple conformational selection and induced fit events take place in allosteric propagation. Biophys. Chem. 2014; 186: 22–30.
  23. Csermely P., Palotai R., Nussinov R. Induced fit, conformational selection and independent dynamic segments: an extended view of binding events. Trends in biochemical sciences. 2010; 35 (10): 539–46.
  24. Del Sol A., Tsai C.J., Ma B., Nussinov R. The origin of allosteric functional modulation: multiple pre-existing pathways. Structure. 2009; 17 (8): 1042–50.
  25. Henzler-Wildman K.F., Thai V., Lei M. et al. Intrinsic motions along enzymatic reaction trajectory. Nature. 2007; 450 (7171): 838–44.
  26. Bahar I., Chennubhotla Ch., Tobi D. Intrinsic enzyme dynamics in the unbound state and relation to allosteric regulation. Curr. Opin. Struct. Biol. 2007; 17 (6): 633–40.
  27. Varki A. Biological roles of glycans. Glycobiology. 2017; 27 (1): 3–49.
  28. Springer S.A., Ganeuz P. Glycomics: revealing the dynamic ecology and evolution of sugar molecules. J. Proteomics. 2016; 135: 90–100.
  29. Legentil L., Paris F., Ballet C. et al. Molecular Interactions of β-(1-3)-Glucans with Their Receptors. Molecules. 2015; 20: 9745–66. DOI: 10.3390/molecules20069754