Нажмите на эту строку чтобы перейти к Новостям сайта "Русский врач"

Перейти на сайт журнала "Врач"
Перейти на сайт журнала "Медицинская сестра"
Перейти на сайт журнала "Фармация"
Перейти на сайт журнала "Молекулярная медицина"
Перейти на сайт журнала "Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии"
Журнал включен в российские и международные библиотечные и реферативные базы данных
РИНЦ (Россия)
Регистрационное агентство DOI (США)
Scientific Indexing Services (США)
CAS Source index (США)
Эко-вектор (Россия)
Ulrichsweb (Ulrich’s Periodicals Directory)

Исследование фармакокинетики оригинального лекарственного средства для лечения ВИЧ-1 инфекции

DOI: https://doi.org/10.29296/25419218-2021-04-08
Номер журнала: 
4
Год издания: 
2021

В.М. Косман(1), Д.В. Демченко(1), Е.А. Джайн (Корсакова)(2), В.Г. Макаров(3), В.Ю. Балабаньян(2) 1-Санкт-Петербургский институт фармации, Российская Федерация, 188663, Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г.п. Кузьмоловский, Заводская ул., д. 3, к. 245; 2-Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Российская Федерация, 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 27, корп. 1; 3-Научно производственное объединение «Дом Фармации», Российская Федерация, 188663, Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г.п. Кузьмоловский, Заводская ул., д. 3, к. 245

Введение. Для лечения ВИЧ-1 инфекций предложен оригинальный лекарственный препарат 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил в виде таблеток. Необходимым этапом доклинического исследования оригинального лекарственного препарата является изучение его фармакокинетики. Цель исследования: оценка фармакокинетики на двух видах животных лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона, предназначенного для лечения ВИЧ-1 инфекции. Материал и методы. Исследование проводили на половозрелых самцах крыс и кроликов при однократном внутрижелудочном (для крыс) и пероральном (для кроликов) введении препарата в трех дозах, многократном введении крысам в двух дозах. Концентрации 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила в плазме крови, тканях и органах, а также экскретах определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым (УФ) детектированием. Фармакокинетические параметры рассчитывали внемодельным методом статистических моментов. Результаты. Разработанная нами ранее методика количественного определения 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила в плазме крови кроликов адаптирована для анализа плазмы крови и тканей и органов (на примере печени) крыс. Установлено, что фармакокинетика исследуемого препарата не являлась линейной в диапазоне доз 20–100 мг/кг – для крыс и 10–50 мг/кг – для кроликов. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составило около 5–6 ч, среднее время удержания (MRT) составило около 30–50 ч для крыс и около 16–17 ч для кроликов, период полувыведения (T1/2) составил около 31–36 ч для крыс и около 11–13 ч – для кроликов. При сопоставлении данных, полученных для двух биологических видов (крысы и кролики), отмечены более высокие уровни значений ряда фармакокинетических параметров (Сmax и AUC0-48, MRT и T1/2) для крыс, что могло свидетельствовать о наличии видоспецифичности фармакокинетики исследуемого препарата. Многократное введение препарата крысам в течение 3 дней в дозах 60 и 100 мг/кг не привело к кумуляции действующего вещества. Действующее вещество распределялось в сильно васкуляризированные органы, отвечающие за выведение – печень и почки. Поступление 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила в сердце и селезенку, а также способность анализируемого соединения проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и поступать в мозг не установлены. С калом вывелось около 9% действующего вещества в неизменном виде; в моче аналит не обнаружен. Заключение. Изучены параметры фармакокинетики оригинального лекарственного средства на животных двух видов. Методики валидированы в соответствии с современными требованиями.
Ключевые слова: 
1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил
таблетки
пероральное введение
фармакокинетика
распределение
выведение
кролики
крысы
плазма
ткани и органы
экскреты
ВЭЖХ-УФ
Для цитирования: 
Косман В.М., Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А., Макаров В.Г., Балабаньян В.Ю. Исследование фармакокинетики оригинального лекарственного средства для лечения ВИЧ-1 инфекции . Фармация, 2021; 70 (4): 48-56https://doi.org/10.29296/25419218-2021-04-08
Список литературы: 
  1. Макаров В.Г., Макарова М.Н., Демченко Д.В., авторы; АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ», патентообладатель. Способы повышения растворимости лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона. Патент РФ 2729792. 12.08.2020
  2. Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А., Балабаньян В.Ю. и др. Разработка и биофармацевтическая оценка таблеток на основе труднорастворимой субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020; 9 (4): 15–20. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-79-87
  3. Косман В.М., Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А. и др. Сравнительное исследование фармакокинетики субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила и твердых дисперсных систем на ее основе на кроликах. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021; 10 (2): 19–24. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-2-00-00
  4. Novikov M.S., Ivanova O.N., Ivanov A.V. et al. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents. Bioorg. Med. Chem. 2011; 19: 5794–902.
  5. Озеров А.А., Новиков М.С., Луганченко А.И. и др. Новые N-[2-(Бензоилфенокси)этил]производные нуклеиновых оснований – синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2012; 4: 15–8.
  6. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012; 845–55.
  7. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К, 2013; 6–44.
  8. Bland M. An Introduction to Medical Statistics (3rd edition). Oxford Medical Publications. 2000; 422.
  9. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики. Фармакология и токсикология. 1986; 49 (5): 118–27.
  10. Zhang Y., Huo M., Zhou J. et al. An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput. Methods Programs Biomed. 2010; 99 (3): 306–14. DOI: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007
  11. Косман В.М., Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А. и др. Стандартизация готового лекарственного средства с оригинальной субстанцией производного бензофенона для лечения ВИЧ-1 инфекции. Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2021; 24 (1): 4−10. DOI:10.29296/25877313-2021-01-01.) (In Russ.).].
  12. ICH, Q2A, Harmonized tripartite guideline, text on validation of analytical procedures, IFPMA, in: Proceedings of the International Conference on Harmonization, Geneva, 1994; 1–5.
  13. ICH, Q2B, Harmonized tripartite guideline, validation of analytical procedure: methodology, IFPMA, in: Proceedings of the International Conference on Harmonization, Geneva, 1996; 1–8.
  14. Guideline on bioanalytical method validation. EMEA/CHMP/EWP192217/2009, London, Committee for medicinal products for human use (CHMP). 2011.
  15. Guidance for Industry: Bioanalytical method for validation. – Rockville, MD, U.S. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Center for veterinary medicine. 2018; 41.
  16. Карлина М.В., Пожарицкая О.Н., Шиков А.Н. Экспериментальная фармакокинетика, современные требования, исследования in vitro. Международный вестник ветеринарии. 2015; 3: 98–102.
  17. Balani S.K., Kauffman L.R., de Luna F.A., Lin J.H. Nonlinear pharmacokinetics of efavirenz (DMP-266), a potent HIV-1 reverse transcriptase inhibitor, in rats and monkeys. Drug Metab. Dispos. 1999; 27 (1): 41–5.
  18. Mogatle S., Kanfer I. Rapid method for the quantitative determination of efavirenz in human plasma. J. Pharm. Biomed. Anal. 2009; 49 (5): 1308–12.
  19. Эфавиренз. Инструкция по медицинскому применению. [Электронное издание]. Режим доступа: https: www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2757.htm (дата обращения 11.2020).
  20. Кравченко А.В., Рафальский В.В. Антиретровирусные препараты. Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2003; 5 (4): 360–79.
  21. Практическое руководство по антиифекционной химиотерапии. (под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.И. Козлова). Смоленск: МАКМАХ, 2007; 462.
  22. Этравирин. Инструкция по медицинскому применению. [Электронное издание]. Режим доступа: https: www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3802.htm (дата обращения 11.2020).