Журнал включен в российские и международные библиотечные и реферативные базы данных
РИНЦ (Россия)
EBSCO
Регистрационное агентство DOI (США)
Scientific Indexing Services (США)
CAS Source index (США)
Ulrichsweb (Ulrich’s Periodicals Directory)

Исследование фармакокинетики оригинального лекарственного средства для лечения ВИЧ-1 инфекции

DOI: https://doi.org/10.29296/25419218-2021-04-08
Номер журнала: 
4
Год издания: 
2021

В.М. Косман(1), Д.В. Демченко(1), Е.А. Джайн (Корсакова)(2), В.Г. Макаров(3), В.Ю. Балабаньян(2) 1-Санкт-Петербургский институт фармации, Российская Федерация, 188663, Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г.п. Кузьмоловский, Заводская ул., д. 3, к. 245; 2-Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Российская Федерация, 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 27, корп. 1; 3-Научно производственное объединение «Дом Фармации», Российская Федерация, 188663, Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г.п. Кузьмоловский, Заводская ул., д. 3, к. 245

Введение. Для лечения ВИЧ-1 инфекций предложен оригинальный лекарственный препарат 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил в виде таблеток. Необходимым этапом доклинического исследования оригинального лекарственного препарата является изучение его фармакокинетики. Цель исследования: оценка фармакокинетики на двух видах животных лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона, предназначенного для лечения ВИЧ-1 инфекции. Материал и методы. Исследование проводили на половозрелых самцах крыс и кроликов при однократном внутрижелудочном (для крыс) и пероральном (для кроликов) введении препарата в трех дозах, многократном введении крысам в двух дозах. Концентрации 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила в плазме крови, тканях и органах, а также экскретах определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым (УФ) детектированием. Фармакокинетические параметры рассчитывали внемодельным методом статистических моментов. Результаты. Разработанная нами ранее методика количественного определения 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила в плазме крови кроликов адаптирована для анализа плазмы крови и тканей и органов (на примере печени) крыс. Установлено, что фармакокинетика исследуемого препарата не являлась линейной в диапазоне доз 20–100 мг/кг – для крыс и 10–50 мг/кг – для кроликов. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составило около 5–6 ч, среднее время удержания (MRT) составило около 30–50 ч для крыс и около 16–17 ч для кроликов, период полувыведения (T1/2) составил около 31–36 ч для крыс и около 11–13 ч – для кроликов. При сопоставлении данных, полученных для двух биологических видов (крысы и кролики), отмечены более высокие уровни значений ряда фармакокинетических параметров (Сmax и AUC0-48, MRT и T1/2) для крыс, что могло свидетельствовать о наличии видоспецифичности фармакокинетики исследуемого препарата. Многократное введение препарата крысам в течение 3 дней в дозах 60 и 100 мг/кг не привело к кумуляции действующего вещества. Действующее вещество распределялось в сильно васкуляризированные органы, отвечающие за выведение – печень и почки. Поступление 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила в сердце и селезенку, а также способность анализируемого соединения проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и поступать в мозг не установлены. С калом вывелось около 9% действующего вещества в неизменном виде; в моче аналит не обнаружен. Заключение. Изучены параметры фармакокинетики оригинального лекарственного средства на животных двух видов. Методики валидированы в соответствии с современными требованиями.

Ключевые слова: 
1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил
таблетки
пероральное введение
фармакокинетика
распределение
выведение
кролики
крысы
плазма
ткани и органы
экскреты
ВЭЖХ-УФ
Для цитирования: 
Косман В.М., Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А., Макаров В.Г., Балабаньян В.Ю. Исследование фармакокинетики оригинального лекарственного средства для лечения ВИЧ-1 инфекции . Фармация, 2021; 70 (4): 48-56https://doi.org/10.29296/25419218-2021-04-08

Список литературы: 
  1. Макаров В.Г., Макарова М.Н., Демченко Д.В., авторы; АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ», патентообладатель. Способы повышения растворимости лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона. Патент РФ 2729792. 12.08.2020
  2. Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А., Балабаньян В.Ю. и др. Разработка и биофармацевтическая оценка таблеток на основе труднорастворимой субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020; 9 (4): 15–20. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-79-87
  3. Косман В.М., Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А. и др. Сравнительное исследование фармакокинетики субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила и твердых дисперсных систем на ее основе на кроликах. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021; 10 (2): 19–24. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-2-00-00
  4. Novikov M.S., Ivanova O.N., Ivanov A.V. et al. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents. Bioorg. Med. Chem. 2011; 19: 5794–902.
  5. Озеров А.А., Новиков М.С., Луганченко А.И. и др. Новые N-[2-(Бензоилфенокси)этил]производные нуклеиновых оснований – синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2012; 4: 15–8.
  6. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012; 845–55.
  7. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К, 2013; 6–44.
  8. Bland M. An Introduction to Medical Statistics (3rd edition). Oxford Medical Publications. 2000; 422.
  9. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики. Фармакология и токсикология. 1986; 49 (5): 118–27.
  10. Zhang Y., Huo M., Zhou J. et al. An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput. Methods Programs Biomed. 2010; 99 (3): 306–14. DOI: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007
  11. Косман В.М., Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А. и др. Стандартизация готового лекарственного средства с оригинальной субстанцией производного бензофенона для лечения ВИЧ-1 инфекции. Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2021; 24 (1): 4−10. DOI:10.29296/25877313-2021-01-01.) (In Russ.).].
  12. ICH, Q2A, Harmonized tripartite guideline, text on validation of analytical procedures, IFPMA, in: Proceedings of the International Conference on Harmonization, Geneva, 1994; 1–5.
  13. ICH, Q2B, Harmonized tripartite guideline, validation of analytical procedure: methodology, IFPMA, in: Proceedings of the International Conference on Harmonization, Geneva, 1996; 1–8.
  14. Guideline on bioanalytical method validation. EMEA/CHMP/EWP192217/2009, London, Committee for medicinal products for human use (CHMP). 2011.
  15. Guidance for Industry: Bioanalytical method for validation. – Rockville, MD, U.S. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Center for veterinary medicine. 2018; 41.
  16. Карлина М.В., Пожарицкая О.Н., Шиков А.Н. Экспериментальная фармакокинетика, современные требования, исследования in vitro. Международный вестник ветеринарии. 2015; 3: 98–102.
  17. Balani S.K., Kauffman L.R., de Luna F.A., Lin J.H. Nonlinear pharmacokinetics of efavirenz (DMP-266), a potent HIV-1 reverse transcriptase inhibitor, in rats and monkeys. Drug Metab. Dispos. 1999; 27 (1): 41–5.
  18. Mogatle S., Kanfer I. Rapid method for the quantitative determination of efavirenz in human plasma. J. Pharm. Biomed. Anal. 2009; 49 (5): 1308–12.
  19. Эфавиренз. Инструкция по медицинскому применению. [Электронное издание]. Режим доступа: https: www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2757.htm (дата обращения 11.2020).
  20. Кравченко А.В., Рафальский В.В. Антиретровирусные препараты. Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2003; 5 (4): 360–79.
  21. Практическое руководство по антиифекционной химиотерапии. (под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.И. Козлова). Смоленск: МАКМАХ, 2007; 462.
  22. Этравирин. Инструкция по медицинскому применению. [Электронное издание]. Режим доступа: https: www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3802.htm (дата обращения 11.2020).