Полиморфный скрининг и изучение строения кристаллических форм производного фенилтетрагидрохинолиндиона с TRPA1-антагонистической активностью

DOI: https://doi.org/10.29296/25419218-2022-06-04
Номер журнала: 
6
Год издания: 
2022

Н.В. Пятигорская, Н.С. Николенко, А.Д. Кравченко, Е.И. Нестеркина
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации» (Сеченовский университет),
Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Введение. 7-(2-хлорофенил)-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-4,6,7,8-тетрагидрохинолин-2,5(1Н,3Н)-дион является новым селективным антагонистом рецепторов TRPA1, который может стать перспективным анальгетическим и противовоспалительным средством нового поколения. Для разработки твердой лекарственной формы изучаемого вещества необходимо определить его характеристики, способные влиять на критические показатели качества готового продукта. К таким параметрам относится полиморфная модификация действующего вещества. Цель исследования. Целью данной работы являлся полиморфный скрининг производного фенилтетрагидрохинолиндиона и изучение строения полученных кристаллических модификаций с применением дифракционных методов анализа. Материал и методы. Порошковая рентгеновская дифракция была проведена на дифрактометре Bruker D8 Discover, оборудованном никелевым фильтром, а также позиционно-чувствительным детектором. Расчеты проведены с помощью программных обеспечений DIFFRAC.SUITE EVA и TOPAS 4.2. Съемка осуществлялась в геометрии Брэгга-Брентано, в режиме отражения. Монокристаллы полиморфных модификаций были получены при перекристаллизации изучаемого вещества из различных органических растворителей и их смесей. Рентгеноструктурный анализ был выполнен на монокристальном рентгеновском дифрактометре Xcalibur-3. Монокристальные структуры расшифрованы прямым методом по комплексу программ SHELXTL. Результаты. Результаты порошковой рентгеновской дифракции показали наличие нескольких кристаллических фаз в нативном образце АФС, однако они не позволили идентифицировать конкретные полиморфы. В результате полиморфного скрининга из различных растворителей было получено несколько монокристаллов, пригодных для рентгеноструктурного анализа. Оценка полученных образцов не показала различий в растворимости полиморфов. Было установлено, что из этанола кристаллизуется ромбическая модификация I, а из метанола, изопропанола, ацетона, смесей ацетон/ацетонитрил или ТГФ/ацетонитрил – триклинная модификация II. Были описаны различия в молекулярном строении полученных полиморфов и их упаковки в кристаллах. Заключение. Полученные и охарактеризованные полиморфы АФС могут быть оценены с целью выбора конкретной кристаллической модификации для дальнейшей разработки твердой лекарственной формы на ее основе.
Ключевые слова: 
монокристаллы
рентгеновская дифракция
полиморфизм
TRPA1.
Для цитирования: 
Пятигорская Н.В., Николенко Н.С., Кравченко А.Д., Нестеркина Е.И. Полиморфный скрининг и изучение строения кристаллических форм производного фенилтетрагидрохинолиндиона с TRPA1-антагонистической активностью . Фармация, 2022; (6): 27-33https://doi.org/10.29296/25419218-2022-06-04
Список литературы: 
  1. Koivisto A., Jalava N., Bratty R. et al. TRPA1 Antagonists for Pain Relief. Pharmaceuticals. 2018; 11 (4): 117. DOI: 10.3390/ph11040117.
  2. Бесхмельницына Е. А., Покровский М. В., Должиков А. А. и др. Исследование анальгетической и противовоспалительной активности нового неопиоидного анальгетика на основе селективного ингибитора ионных каналов TRPA1. Кубанский научный медицинский вестник. 2019; 26 (1): 77–87. [Beskhmel'nitsyna E. A., Pokrovskii M. V., Dolzhikov A. A. et al. Study of the Analgesic and Anti-Inflammatory Activity of a New Non-Opioid Analgesic Based on a Selective Inhibitor of TRPA1 Ion Channels. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik. 2019; 26 (1): 77–87. DOI: 10.25207/1608-6228-2019-26-1-77-87 (in Russian)].
  3. Singhal D. Drug polymorphism and dosage form design: a practical perspective. Advanced Drug Delivery Reviews. 2004; 56 (3): 335–47. DOI: 10.1016/j.addr.2003.10.008.
  4. Brog J.-P., Chanez C.-L., Crochet A. et. al. Polymorphism, what it is and how to identify it: a systematic review. RSC Advances. 2013; 3 (38): 16905. DOI: 10.1039/C3RA41559G.
  5. Censi R., Martino P.D. Polymorph Impact on the Bioavailability and Stability of Poorly Soluble Drugs. Molecules. 2015; 20 (10): 18759–76. DOI: 10.3390/molecules201018759.
  6. Raza K. Polymorphism: The Phenomenon Affecting the Performance of Drugs. SOJ Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2014; 1 (2). DOI: 10.15226/2374-6866/1/1/00111.
  7. FDA guidance for industry. ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism: Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. [Electronic resource]. Access mode: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/andaspharmaceutical-solid-polymorphism-chemistry-manufacturing-and-controls-information [Accessed 23 Jun., 2022].